ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 10 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBN.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:
• aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease- Modifying Antirheumatic Drug),
• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.
Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD (np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.
Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bezprzeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo-pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek,równocześnie i z jednakową częstością:
• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem
• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii• a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie
• W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki
początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie
2
dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do20 mg jeden raz na dobę. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
• W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę (patrz punkt 5.1).
Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy.
Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.
Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należypołykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczegoArava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
4.3. Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,
• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,
• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),
• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających
danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym,
• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
3
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).
Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działanianiepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcjealergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdyA771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Proceduramoże być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje dotyczące wątroby
Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (codwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.
W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normynależy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować wodstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników.
W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwośćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jestmetabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu upacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynnościwątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowanialproduktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanieaktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby iobrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniemczynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celuzmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.
4
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jestprzerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów odziałaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą,azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicynowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnymstosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadkudługotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczyminależącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanieterapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działaniatoksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jestzwiązkiem macierzystym teriflunomidu.
Zamiana na inny produkt leczniczy
Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania możezwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksycznena narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.
Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciemleczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwychzagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktuleczniczego.
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
Reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.
Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lubtoksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią orazobjawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentówleczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budząobawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatuArava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie sięłuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
5
Zakażenia
Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.
Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnieleflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraznieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmowaćwywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowetakie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.
Reakcje dotyczące układu oddechowego
Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc,które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalnezagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
Neuropatia obwodowa
Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produktArava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
Zapalenie okrężnicy
U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.
Ciśnienie krwi
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badaniatakie należy również wykonywać w trakcie leczenia.
6
Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)
Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznegodziałania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skutecznąantykoncepcję.
Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.
Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum,mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4razy na dobę.
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyćoznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płódjest bardzo małe.
Procedura wymywania
Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanegowęgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
Laktoza
Arava zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego.
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wynikipomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzajuwykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionowaćwiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarówbudzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego ostężenie albumin.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie nawątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie zleflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nieprzestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania zinnymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczychzaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.
Metotreksat
W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu dotrzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywnośćenzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania
7
podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymówwątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez koniecznościprzerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę)i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Szczepienia
Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenialeflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepydrobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniuproduktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.
Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny
Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonegoczasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowanointerakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR - international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta.
Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy
Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, możnakontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:
Cholestyramina lub węgiel aktywny
Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego,ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.
Inhibitory i induktory CYP450
Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450)spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącejzmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:
Doustne leki antykoncepcyjne
W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid itrójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (patrz poniżej).
8
Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badaniainterakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanychdawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia:
Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu(odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.
Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)
Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilinai tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może toprowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów.
Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.
Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - ang. białko oporności raka piersi) i(lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang.organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należyściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji naprodukty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym.
Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)
Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iżA771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
9
Ciąża
Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresieleczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona„procedura wymywania ” poniżej).
Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. W przypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78]).
Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l).
Okres oczekiwania
Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje po długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem.
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obupomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktuleczniczego.
By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7).
Procedura wymywania
Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:
- cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni
- alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni
Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca sięprzeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a takżeokres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wosoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania,podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca się
10
przeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktu leczniczego w osoczu.
Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.
Karmienie piersią
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki.Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
Płodność
Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, aleobserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinniprowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to:łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka,nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzeniejamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK),anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrostparametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazyzasadowej, bilirubiny).
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: ciężkie zakażenia w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu
Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid możezwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy)Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych
11
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l)Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza
Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów omożliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowanianiepożądanych reakcji hematologicznych
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemiaRzadko: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)Częstość nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca
Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzuchaNiezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny)Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej
Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-
plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka
12
Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,
rumień wielopostaciowy
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgienNiezbyt często: zerwanie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i
ruchliwości plemników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
4.9. Przedawkowanie
Objawy
Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmującychprodukt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, orazdoniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadkówprzedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenianiepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka,zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.
Postępowanie
W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla
aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.
Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.
Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.
Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej)wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
13
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13
Farmakologia u ludzi
Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych.
Farmakologia u zwierząt
Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro iprawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
Mechanizm działania
A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymudehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III).
Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę - 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104pacjentów.
Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę.
Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy.
Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tymnie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanychprzez 12 miesięcy.
Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestnikówbadania.
Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów prowadzono przez 12 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów,metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnym
14
statystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College ofRheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.W badaniach III fazy,wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę w porównaniu z placebowynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % w porównaniu z 26,3 %(badanie US 301).Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem. W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami świadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu, stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.
Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnieślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, żewyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, zdrugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej10 mg na dobę.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało sięprzez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).
Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt
5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.
Artropatia łuszczycowa
W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy.
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystyczniezmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteriaodpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.
Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) zwczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub
100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnieślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby,podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce
20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji pozastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obuleczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak
15
częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego orazpodwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkępoczątkową 100 mg leflunomidu.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmupierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach zudziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava.
Wchłanianie
Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawkiproduktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolituA771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny popodawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologicznyokres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkęuderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagimetabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężeniemetabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w którychpodawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego,parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolituA771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę,średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml. W stanierównowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podaniadawki pojedynczej.
Dystrybucja
A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %.
Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji(około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.
Biotransformacja
Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszymznaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 idalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach icytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i
16
ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
Eliminacja
Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h.Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawkiznakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale,prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można byłowykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane wmoczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych odczasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem byłA771726.
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminyprowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężeniaw osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu zprzewodu pokarmowego i (lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
Zaburzenia czynności nerek
Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnościąwątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowiw wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeńczynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami zreumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku
Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanegoosobom w podeszłym wieku (>65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
17
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działaniana serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiemimmunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktuleczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.
W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniaka złośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to ma prawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszy stwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca.Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidunie jest jasne.
Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomidwykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierałniekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana
Powidon jodowany (E 1201) Krospowidon (E 1202)
Krzemionka koloidalna bezwodna Stearynian magnezu (E 470b)Laktoza jednowodna
Otoczka tabletki: Talk (E 553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 8000
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3. Okres ważności
3 lata
18
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych.
Butelka: HDPE - butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną nakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym, zawierająca 30 lub 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/001-004
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 września 1999 Data przedłużenia pozwolenia: 02 września 2009
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.
19
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 20 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 72 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane barwy żółtawej lub ochry, trójkątne, na jednej stronie napis ZBO.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:
• aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease- Modifying Antirheumatic Drug),
• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.
Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.
Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bezprzeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:
• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem
• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii• a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie
W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie
20
dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
• W atropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby.
Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegaćdalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy.
Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.
Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz punkt 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należypołykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczegoArava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
4.3. Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,
• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,
• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),
• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających
danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym,
• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
21
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARDwykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).
Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działanianiepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcjealergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdyA771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Proceduramoże być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje dotyczące wątroby
Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występującepodczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcyterapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentominne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczącychmonitorowania pacjentów w trakcie leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (codwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.
W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normynależy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować wodstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym odgórnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwaćpodawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomiduzaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskaniaprawidłowych wyników.
W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwośćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jestmetabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu upacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynnościwątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniemczynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celuzmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jestprzerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów odziałaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
22
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicynowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnymstosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadkudługotrwałej terapii.
Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD(np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić dowystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato-lub hematotoksyczne).
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jestzwiązkiem macierzystym teriflunomidu.
Zamiana na inny produkt leczniczy
Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania możezwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksycznena narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.
Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciemleczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwychzagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktuleczniczego.
Reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.
Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lubtoksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią orazobjawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu Arava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja produktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrz punkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
Zakażenia
Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku
23
wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwaniestosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.
Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnieleflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeślistosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wynikówskórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością.Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwośćponownego uaktywnienia się infekcji.
Reakcje dotyczące układu oddechowego
Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, atakże rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia możebyć większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc
w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaciostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze stronyukładu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktuleczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
Neuropatia obwodowa
Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produkt Arava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyćodstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
Zapalenie okrężnicy
U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.
Ciśnienie krwi
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia.
Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)
Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznegodziałania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skutecznąantykoncepcję.
Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.
Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum,mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej
24
11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę.
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.
Procedura wymywania
Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanegowęgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
Laktoza
Arava zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występując dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego.
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wynikipomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzajuwykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionowaćwiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych
Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie nawątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie zleflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nieprzestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania zinnymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczychzaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.
Metotreksat
W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu dotrzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywnośćenzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwaniapodawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymówwątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez koniecznościprzerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę)
i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Szczepienia
25
Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenialeflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepydrobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniuproduktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.
Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny
Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowanointerakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR - international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta.
Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy
Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:
Cholestyramina lub węgiel aktywny
Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego,ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.
Inhibitory i induktory CYP450
Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:
Doustne leki antykoncepcyjne
W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekamiantykoncepcyjnymi (patrz poniżej).
Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidemnależy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia:
Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez
26
CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić dozwiększonej ekspozycji na te leki.
Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)
Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilinai tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może toprowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów.
Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.
Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należyściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji naprodukty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym.
Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)
Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iżA771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresieleczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona„procedura wymywania” poniżej)
27
Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanekwskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. Wprzypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dla ciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu.
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóchgrup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych,zdrowych kobiet [n=78].
Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l).
Okres oczekiwania
Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następujepo długim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach odzakończenia leczenia leflunomidem.
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu.Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obupomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktuleczniczego.
By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7).
Procedura wymywania
Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:
- cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni
- alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni
Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca sięprzeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a takżeokres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wosoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania,podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca sięprzeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktuleczniczego w osoczu.
Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.
Karmienie piersią
28
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki.Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
Płodność
Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, aleobserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinniprowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to:łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka,nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzeniejamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo -plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK),anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrostparametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazyzasadowej, bilirubiny).
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), Częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu
Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid możezwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy)
Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l)Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza
29
Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów omożliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania niepożądanych reakcji hematologicznych
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń, w tym
zapalenie naczyń z martwicą skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia Rzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Częstość nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca
Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzuchaNiezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny)Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej
Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-
plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka
Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,
rumień wielopostaciowy
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgien
30
Niezbyt często: zerwanie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i
ruchliwości plemników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
4.9. Przedawkowanie
Objawy
Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmującychprodukt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, orazdoniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadkówprzedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenianiepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka,zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.
Postępowanie
W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.
Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę. Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona zproszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.
Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.
Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej)wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13
Farmakologia u ludzi
Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych.
31
Farmakologia u zwierząt
Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro iprawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
Mechanizm działania
A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymudehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III).
Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnegozapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce5 mg/dobę - 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104pacjentów.
Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę.
Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy.
Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tymnie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanychprzez 12 miesięcy.
Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestnikówbadania.
Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów prowadzono przez 12 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów,metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnymstatystycznie.
Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College of Rheumatology) wbadaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 % po 10 mg produktuleczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.
W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę wporównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % wporównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanie MN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie
32
MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat.
W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametramiświadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic międzyleflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu,stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.
Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnieślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, żewyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, zdrugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej10 mg na dobę.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało sięprzez 48 tygodni (patrz punkt.4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydajesię być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywniemniejszą ekspozycję (patrz punkt.5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej ibezpiecznej dawki.
Artropatia łuszczycowa
W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę 20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.
Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) zwczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub
100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnieślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby,podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce
20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji pozastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obuleczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
33
Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmupierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach zudziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava.
Wchłanianie
Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawki produktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin. Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny po podawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologiczny okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkę uderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagimetabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężeniemetabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w którychpodawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego,parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolituA771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę,średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml. W stanierównowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podaniadawki pojedynczej.
Dystrybucja
A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %.
Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji(około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.
Biotransformacja
Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko wniewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
Eliminacja
Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h.
Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki
34
znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale,prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można byłowykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane wmoczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych odczasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem byłA771726.
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminyprowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężeniaw osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu zprzewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
Zaburzenia czynności nerek
Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnościąwątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowiw wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeńczynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami zreumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt. 4.2).
Osoby w podeszłym wieku
Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanegoosobom w podeszłym wieku (> 65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone dowartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnowąmyszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcyszczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi natoksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica iwęzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczbapłytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowaniesyntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działania na serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiem immunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktu leczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
35
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4-trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.
W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniakazłośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to maprawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszystwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca.
Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidunie jest jasne.
Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomidwykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierałniekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana
Powidon jodowany (E1201) Krospowidon (E1202)
Krzemionka koloidalna bezwodnaStearynian magnezu (E470b)Laktoza jednowodna
Otoczka tabletki: Hhydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000
Żółty tlenek żelaza (E172)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3. Okres ważności
3 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.Butelka: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą.
6.5.Rodzaj i zawartość opakowania
Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych.
Butelka: HDPE - butelka o pojemności 100 ml, z szeroką szyjką, gwintowaną nakrętką i pojemnikiem ze środkiem osuszającym zawierająca: 30, 50 lub 100 tabletek powlekanych.
36
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/005-008 EU/1/99/118/010
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 września 1999 Data przedłużenia pozwolenia: 02 września 2009
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.
37
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 100 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 100 mg leflunomidu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 138,42 laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane barwy białej lub białawej, okrągłe, na jednej stronie napis ZBP.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Leflunomid wskazany jest w leczeniu u dorosłych pacjentów z:
• aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych jako produkt leczniczy należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD – ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• aktywną postacią artropatii łuszczycowej.
Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta produktami leczniczymi z grupy DMARD ( np.metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększaćzagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowanialeflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwychzagrożeń.
Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym produktem leczniczym z grupy DMARD bezprzeprowadzenia procedury wymywania (patrz punkt 4.4), może zwiększać ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany produktu leczniczego.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w
leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej.
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub transferazy glutaminowo- pirogronowej surowicy (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością:
• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem
• co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii• a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie
• W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki
początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie
38
dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).
Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie leflunomidem od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.
• W atropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki
początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby.
Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegaćdalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy.
Nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki.
Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Arava nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) nie były badane (patrz pkt. 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego Arava są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należypołykać w całości, popijając tabletkę odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie produktu leczniczegoArava w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie.
4.3. Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby,
• Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności np. AIDS,
• Pacjenci ze znacznym zaburzeniem czynności szpiku lub znaczną anemią, leukopenią, neutropenią czy trombocytopenią wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową,
• Pacjenci z ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.4),
• Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, ponieważ brak wystarczających
danych klinicznych o stosowaniu produktu leczniczego w tej grupie pacjentów,
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią np. w zespole nerczycowym,
• Kobiety ciężarne lub w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę,
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
39
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się równoczesnego podawania innych produktów leczniczych z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat).
Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działanianiepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcjealergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdyA771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Proceduramoże być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku niezamierzonej ciąży, patrz punkt 4.6.
Reakcje dotyczące wątroby
Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występującepodczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcyterapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co dwa tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych.
W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż górna granica normynależy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego z 20 mg do 10 mg i monitorować wodstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym odgórnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa od górnej granicy normy należy przerwaćpodawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomiduzaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskaniaprawidłowych wyników.
W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwośćwystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.
Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jestmetabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu upacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynnościwątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Arava (patrz punkt 4.3).
Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowaniaproduktu leczniczego, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanieaktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby iobrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi.
Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniemwystępowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniemczynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takiezaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celuzmniejszenia stężenia A771726 w osoczu.
W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania produktu leczniczego Arava i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania.
40
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu, patrz punkt 4.5). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadkudługotrwałej terapii.
Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD(np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić dowystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne).
Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jestzwiązkiem macierzystym teriflunomidu.
Zamiana na inny produkt leczniczy
Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczytej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury -wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.
Podobnie stosowane niedawno leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobęlub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.
Reakcje skórne
W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.
Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią orazobjawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) u pacjentówleczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budząobawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatuArava oraz innych produktów leczniczych mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należywdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacjaproduktu leczniczego z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu (patrzpunkt 4.3).
Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie sięłuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie chorobypacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.
Zakażenia
Wiadomo, że produkty lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku
41
wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwaniestosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej.
Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML-Progressive Multifocal Leukoencephalopathy), u pacjentów stosujących jednocześnieleflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraznieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmowaćwywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowetakie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeślistosowne. Przepisującym produkt leczniczy przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wynikówskórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością.Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwośćponownego uaktywnienia się infekcji.
Reakcje dotyczące układu oddechowego
Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, atakże rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.8). Ryzyko ich wystąpienia możebyć większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc
w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.
Neuropatia obwodowa
Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących produktArava. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania produktu Arava. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Arava rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie produktu Arava i przeprowadzenie procedury wymywania produktu (patrz punkt 4.4).
Zapalenie okrężnicy
U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenieokrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśnionaprzewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.
Ciśnienie krwi
Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia.
Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)
Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznegodziałania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skutecznąantykoncepcję.
Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działaniatoksycznego na płód.
Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum,mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej
42
11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę.
W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyćoznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.
Procedura wymywania
Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanegowęgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.
Laktoza
Arava zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego produktu leczniczego.
Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wynikipomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzajuwykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).Dlatego też u pacjentów leczonych eflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionowaćwiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarówbudzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego ostężenie albumin.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli produkty lecznicze działające toksycznie nawątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie zleflunomidem albo gdy takie produkty lecznicze zastosowano po leczeniu leflunomidem, nieprzestrzegając okresu wymywania (patrz także zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania zinnymi lekami, punkt 4.4). Dlatego też w początkowym okresie po zmianie produktów leczniczychzaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych.
Metotreksat
W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg/tydzień) - u 5 pacjentów wystąpiło dwu do trzykrotnego podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. U wszystkich 5 pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu produktów leczniczych, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu. U innych 5pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, podwyższenie aktywności enzymówwątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez koniecznościprzerwania podawania obu produktów leczniczych, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg/dobę)
i metotreksatem (10 do 25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Szczepienia
43
Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenialeflunomidem. Nie zaleca się więc szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepydrobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy już po odstawieniu produktu Arava należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.
Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny
Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonegoczasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowanointerakcję farmakodynamiczną z warfaryną (patrz poniżej). Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR - international normalised ratio) oraz monitorowanie pacjenta.
Leki z grupy NLPZ/Kortykosteroidy
Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy, możnakontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.
Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid:
Cholestyramina lub węgiel aktywny
Zaleca się by chorym leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub węgla aktywnego,ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolitleflunomidu, patrz także punkt 5). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążeniajelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.
Inhibitory i induktory CYP450
Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badania in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze:
Doustne leki antykoncepcyjne
W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekamiantykoncepcyjnymi (patrz poniżej).
Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badaniainterakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanychdawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidemnależy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia:
Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu(odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez
44
CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.
Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)
Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% oraz 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.Zatem produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilinai tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może toprowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów.
Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 – ang. organic anion transporter 3) Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru(odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.
Wpływ na substraty BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - ang. białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3 – ang. organic anion transporting polypeptide B1/B3)
Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należyściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji naprodukty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.
Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu)Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- oraz 1,54-krotnego), oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- oraz 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym.
Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)
Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9. Jednakże, podczas jednoczesnego podawaniaA771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowegowspółczynnika znormalizowanego (INR), w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Zatem,podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowaniepacjenta.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Arava jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresieleczenia (patrz „okres oczekiwania” poniżej) lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona„procedura wymywania” poniżej)
45
Pacjentce należy zalecić, by w przypadku opóźnienia miesiączki lub jakichkolwiek przesłanekwskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza i przeprowadziła test ciążowy. Wprzypadku potwierdzenia ciąży lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest zagrożenie dlaciąży. Jest możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzezwdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, możezmniejszyć ryzyko dla płodu.
W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczasstosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i zostały poddane procedurze wymywania nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do dwóch grup badanych kobiet (4,2% w grupie ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie ciężarnych, zdrowych kobiet [n=78].
Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metodpostępowania, zapewniających nie narażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięciestężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l).
Okres oczekiwania
Zmniejszenie stężenia metabolitu A771726 w osoczu do wartości mniejszej niż 0,02 mg/l następuje podługim czasie. Można oczekiwać osiągnięcia takiego stężenia metabolitu po około 2 latach odzakończenia leczenia leflunomidem.
Po dwuletnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu.Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obupomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem produktuleczniczego.
By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się zwytwórcą preparatu lub jego przedstawicielem na danym terenie (patrz punkt 7).
Procedura wymywania
Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem:
- cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni
- alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni
Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację produktu leczniczego z organizmu zaleca sięprzeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a takżeokres karencji wynoszący półtora miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wosoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć odzakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania,podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, zaleca sięprzeprowadzenie postępowania przyspieszającego osiągnięcie bezpiecznego stężenia produktuleczniczego w osoczu.
Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianieestrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może byćzawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji.
Karmienie piersią
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki.Kobiety karmiące nie mogą w związku z tym stosować leflunomidu.
46
Płodność
Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, aleobserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
W przypadku występowania takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzeniu może uleczdolność koncentracji i szybkość reakcji. Chorzy, u których występują takie działania, nie powinniprowadzić samochodu ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej występujące działania niepożądane po zastosowaniu leflunomidu to: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, leukopenia, parastezja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia śluzówki jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej), ból brzucha, wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (włączając wysypkę grudkowo - plamkową), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewki ścięgna, wzrost kinazy kreatynowej (CK), anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, łagodne reakcje alergiczne i wzrost parametrów wątrobowych (aminotransferaz - głównie AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazyzasadowej, bilirubiny).
Klasyfikacja spodziewanej częstości występowania:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które mogą prowadzić do zgonu
Podobnie jak inne środki lecznicze o właściwościach immunosupresyjnych leflunomid możezwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz także punkt 4.4). Może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy) Ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego, szczególnie zaburzenia limfoproliferatywnego, zwiększa się w wyniku stosowania czynników immunosupresyjnych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: leukopenia (leukocyty > 2 G/l)
Niezbyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki < 100 G/l)Rzadko: niedokrwistość aplastyczna (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty < 2 G/l), eozynofilia Bardzo rzadko: agranulocytoza
Poprzedzające, równoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów omożliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowanianiepożądanych reakcji hematologicznych
47
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: łagodne reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne , zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: wzrost kinazy kreatynowej (CK) Niezbyt często: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemiaRzadko: wzrost dehydrogenazy mleczanowej (LDH)Częstość nieznana: hipourykemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Często: parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca
Często: łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi Rzadko: poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko: śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), które mogą prowadzić do zgonu
Częstość nieznana: nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe i kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, choroby błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzuchaNiezbyt często: zaburzenia smaku Bardzo rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i bilirubiny)Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka (cholestaza)
Bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki łącznej
Często: nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-
plamkowa), świąd, suchość skóry Niezbyt często: pokrzywka
Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Częstość nieznana: postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zapalenie pochewek ścięgienNiezbyt często: zerwanie ścięgna
48
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i
ruchliwości plemników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: anoreksja, zmniejszenie masy ciała ( zazwyczaj nieznaczny), osłabienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
4.9. Przedawkowanie
Objawy
Istnieją doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmującychprodukt Arava w dawkach dobowych do pięć razy większych niż zalecana dawka dobowa, orazdoniesienia o ostrym przedawkowaniu u dorosłych i dzieci. W większości przypadkówprzedawkowania nie zgłoszono występowania zdarzeń niepożądanych. Następujące zdarzenianiepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leflunomidu: bóle brzucha, nudności, biegunka,zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niedokrwistość, leukopenia, świąd i wysypka.
Postępowanie
W przypadku przedawkowania lub zatrucia zaleca się podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego w celu przyspieszenia eliminacji leflunomidu.
Trzem zdrowym ochotnikom podawano doustnie cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę.
Stężenie A771726 zmniejszyło się po 24 godzinach o 40 % a po 48 godzinach od 49 do 65 %.
Podanie doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy węgla aktywnego (zawiesina zrobiona z proszku; 50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejszyło stężenie aktywnego metabolitu A771726 o 37 % w ciągu 24 godzin i o 48 % w ciągu 48 godzin.
Proces eliminacji (wymywania) można powtórzyć, jeżeli stan kliniczny pacjenta tego wymaga.
Badania z zastosowaniem hemodializy i CAPD (ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej) wykazują, że A771726, główny metabolit leflunomidu, nie poddaje się dializie.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13
Farmakologia u ludzi
Leflunomid jest preparatem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, owłaściwościach antyproliferacyjnych.
49
Farmakologia u zwierząt
Skuteczność leflunomidu potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych i transplantacji. Produkt leczniczy wykazywał szczególną skuteczność, gdy był podawany w fazie uwrażliwienia. Leflunomid ma właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcego modelu choroby autoimmunologicznej, szczególnie gdy podaje się go we wczesnej fazie choroby. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro iprawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.
Mechanizm działania
A771726 jest aktywnym metabolitem leflunomidu, hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność działania preparatu Arava w reumatoidalnym zapaleniu stawów wykazano w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych (1 fazy II i 3 fazy III).
Randomizowane badanie fazy II -YU203, obejmujące 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów trwało 6 miesięcy. Placebo otrzymywało 102 pacjentów, leflunomid w dawce 5 mg/dobę - 95, leflunomid w dawce 10 mg/dobę – 101, a leflunomid w dawce 25 mg/dobę – 104pacjentów.
Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniach III fazy otrzymywali przez 3 doby dawkę początkową leflunomidu wynoszącą –100 mg/dobę.
Randomizowane badanie MN301 objęło 358 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 133 pacjentów, sulfasalazynę w dawce 2g/dobę 133 pacjentów, placebo 92 pacjentów. Leczenie trwało 6 miesięcy.
Badanie MN303, prowadzone metodą ślepej próby, było kontynuacją badania MN301. W badaniu tymnie podawano chorym placebo. Porównywano działanie leflunomidu z sulfasalazyną stosowanychprzez 12 miesięcy.
Randomizowane badanie MN302 z udziałem 999 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 501 pacjentów, metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, podwyższonej do 15 mg/ tydzień otrzymywało 498 pacjentów. Badanie trwało 12 miesięcy. Dodatkowe podawanie soli kwasu foliowego nie było obowiązujące i objęło 10 % uczestników badania.
Randomizowane badanie US301 z udziałem 482 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapaleniastawów prowadzono przez 12 miesięcy. Leflunomid w dawce 20 mg/dobę otrzymywało 182 pacjentów,metotreksat w dawce 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień 182 pacjentów, placebo 118pacjentów. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę.
We wszystkich 3 kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej10 mg (10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) zmniejszał lepiej niżplacebo objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów w stopniu istotnymstatystycznie. Wskaźnik odpowiedzi (reakcji na leczenie) wg ACR (ang. American College ofRheumatology) w badaniu YU203 wynosił 27,7 % po placebo; 31,9 % po 5 mg leflunomidu, 50,5 %po 10 mg produktu leczniczego oraz 54,5 % po 25 mg leflunomidu na dobę.
W badaniach III fazy, wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/ dobę wporównaniu z placebo wynosił odpowiednio 54,6 % i 28,6 % (badanie MN301) oraz 49,4 % wporównaniu z 26,3 % (badanie US 301).
Po 12 miesiącach podawania leflunomidu wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 52,3 % (badanieMN301/303), 50,5 % (badanie MN302) i 49,4 % (badanie US 301) w porównaniu do 53,8 % (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną, 64,8 % (badanie MN302) i 43,9 % (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.
50
W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat.
W badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametramiświadczącymi o skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie obserwowano różnic międzyleflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301). Działanie leflunomidu było widoczne po 1 miesiącu,stabilizowało się po 3 do 6 miesiącach i trwało przez cały czas leczenia.
Badanie randomizowane, nie dające preferencji żadnej z badanych grup, z zastosowaniem podwójnieślepej próby w ocenie grup równoległych, przeprowadzono dla porównania skuteczności dwóchróżnych dawek podtrzymujących leflunomidu, 10 mg i 20 mg. Z rezultatów można wnioskować, żewyniki skuteczności były bardziej korzystne przy zastosowaniu dawki podtrzymującej 20 mg, zdrugiej strony, wyniki bezpieczeństwa wskazują na większe bezpieczeństwo dawki podtrzymującej10 mg dobę.
Dzieci i młodzież
Przeprowadzono jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem lefludomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA), w badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA, z zajęciem wielu stawów niezależnie od rodzaju początku choroby, pacjenci nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu. W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych <20 kg, 20-40 kg i > 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI)≥30 % (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało sięprzez 48 tygodni (patrz punkt 4.2). Schemat działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydajesię być podobny ale dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję (patrz punkt 5.2). Te dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki.
Artropatia łuszczycowa
W jednym badaniu klinicznym 3LO1 kontrolowanym, randomizowanym z zastosowaniem podwójnieślepej próby, obejmującym 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, otrzymujących dawkę20 mg/dobę, została wykazana skuteczność produktu Arava. Leczenie trwało 6 miesięcy.
Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystyczniezmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteriaodpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Leflunomid słabo wpływał na poprawęczynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.
Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentównieleczonych lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) (n=121) zwczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali 20 mg lub
100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnieślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby,podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce
20 mg na dobę. Nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej w badanej populacji pozastosowaniu dawki początkowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania otrzymane z obu leczonych grup były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania leflunomidu; niemniej jednak częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych była wyższa u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu.
5.2.Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. W badaniach z
51
udziałem 3 zdrowych ochotników, którym podano znakowany 14 C-leflunomid w osoczu, nie wykryto w osoczu, moczu czy kale nie zmienionego leflunomidu. W innych badaniach wykrywano czasami w osoczu nie zmieniony leflunomid, ale w stężeniach rzędu ng/ml. Jedynym wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo produktu Arava.
Wchłanianie
Wyniki badań z preparatem znakowanym izotopem 14C wskazują, że co najmniej 82 do 95 % dawkiproduktu leczniczego ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolituA771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 godzin.Leflunomid można podawać w czasie posiłków, ponieważ stopień wchłaniania jest podobny popodawaniu produktu leczniczego po jedzeniu i na czczo. Ze względu na bardzo długi biologicznyokres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych stosowano dawkęuderzeniową (nasycającą) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagimetabolitu w osoczu. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężeniemetabolitu w osoczu byłoby osiągane po blisko 2 miesiącach. W badaniach klinicznych, w którychpodawano chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów wielokrotne dawki produktu leczniczego,parametry farmakokinetyczne metabolitu A771726 wykazywały liniowość w zakresie dawek 5-25 mg. Badania te wykazały ścisłą zależność między wynikiem klinicznym, a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i podaną dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu dawek rzędu 20 mg/dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 µg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu w osoczu kumulowało się około 33-35 razy w stosunku do podania dawki pojedynczej.
Dystrybucja
A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami). Wolna frakcja metabolitu A771726wynosi około 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie terapeutycznych dawek produktu leczniczego. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. A771726 wiąże się w dużym stopniu z białkami i może prowadzić do wypierania z tych połączeń innych produktów leczniczych. Jednakże w badaniach in vitro, dotyczących wiązania produktu leczniczego z białkami osocza nie wykazano interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych klinicznie. W podobnych badaniach wykazano, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast w obecności tolbutamidu wolna frakcja A771726 zwiększa się dwu do trzykrotnie. Metabolit A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale wolne frakcje tych produktów leczniczych zwiększają się tylko o 10 do 50 %.
Nie ma danych wskazujących na kliniczne znaczenie tych działań. Mała pozorna objętość dystrybucji(około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Brak preferencyjnegowychwytu produktu leczniczego przez erytrocyty.
Biotransformacja
Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że in vivo enzymy CYP tylko wniewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu.
Eliminacja
Wydalanie A771726 jest powolne i charakteryzuje je wartość klirensu wynosząca około 31 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu dawki znakowanego izotopem leflunomidu, radioaktywność wydalana była równomiernie zarówno w kale, prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią, jak i w moczu. Metabolit A771726 można było
52
wykryć w moczu i kale po 36 dniach od podania pojedynczej dawki. Główne metabolity wydalane wmoczu to glukuronidowe produkty pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych odczasu 0 do 24 godzin) oraz pochodne A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem byłA771726.
Wykazano, że podanie człowiekowi doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 4.9) Wydaje się, że jest to wywołane mechanizmem usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i(lub) przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu.
Zaburzenia czynności nerek
Leflunomid podano w dawce jednorazowej 100 mg trzem chorym poddanym hemodializie i trzem chorym poddanym dializie otrzewnowej (CAPD). Farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna, jak u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem produktu leczniczego podczas dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w przypadku zaburzeń czynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne związku A771726 po podaniu lefludomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (Juvenile Rheumatoid Arthiris, JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w populacji, w tych badaniach wykazały zmniejszenie ekspozycji układowej ( mierzonej jako C ss) na związek A 771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami zreumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku
Niewiele jest danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych leflunomidu podawanego osobom w podeszłym wieku (>65lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone dowartości u osób dorosłych w młodszym wieku.
5.3.Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostrą leflunomidu badano podając produkt leczniczy drogą doustną i dootrzewnową myszom i szczurom. Podawanie przez 3 miesiące produktu leczniczego myszom, przez 6 miesięcy szczurom i psom oraz przez 1 miesiąc małpom pozwoliło na ustalenie, że narządami narażonymi na toksyczne działanie produktu leczniczego są szpik, krew, układ pokarmowy, skóra, śledziona, grasica i węzły chłonne. Skutkami działania toksycznego były: niedokrwistość, leukopenia, zmniejszona liczba płytek, choroby szpiku; wynikały one z podstawowego mechanizmu działania związku (hamowanie syntezy DNA). U szczurów i psów znaleziono ciałka Heinza i (lub) Howell-Jolly'ego. Inne działaniana serce, wątrobę, rogówkę i drogi oddechowe można wytłumaczyć zakażeniem będącym wynikiemimmunosupresji. Działanie toksyczne stwierdzano u zwierząt, którym podawano dawki produktuleczniczego równe dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.
Nie stwierdzono by leflunomid wywierał działanie mutagenne. Jeden z metabolitów, TFMA (4- trifluorometyloanilina) powodował in vitro uszkodzenia chromosomów i mutacje punktowe, brak jednak dostatecznych informacji by odnieść te dane do działania in vivo.
53
W badaniach na szczurach leflunomid nie wykazywał działania rakotwórczego.W badaniach rakotwórczości na myszach zauważono zwiększenie częstości występowania chłoniakazłośliwego u samców, u których stosowano największe dawki leflunomidu. Działanie to maprawdopodobnie związek z immunosupresyjnymi właściwościami leflunomidu. U samic myszystwierdzono, zależną od dawki, większą częstość występowania gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca.
Znaczenie wyników otrzymanych w badaniach na myszach w klinicznym zastosowaniu leflunomidu nie jest jasne.
Leflunomid badany na zwierzęcych modelach nie wykazywał własności antygenowych.Stosowany w wielokrotnych dawkach w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi, leflunomidwykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików oraz wywierałniekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze. Płodność nie ulegała zmniejszeniu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Skrobia kukurydziana Powidon jodowany (E1201)Krospowidon (E1202)Talk (E553b)
Krzemionka koloidalna bezwodnaStearynian magnezu (E470b)Laktoza jednowodna
Otoczka tabletki:
Talk (E553b) Hydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000.
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3. Okres ważności
3 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blister: blister aluminiowy. Wielkość opakowania 3 tabletki powlekane.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
54
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/009
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 września 1999 Data przedłużenia pozwolenia: 02 września 2009
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO.
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.
55
ANEKS II
A. WYTWÓRCA(Y) SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(YCH) ZA ZWOLNIENIE SERII
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE
ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE
DOPUSZCZENIA DO OBROTU
D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
56
A. WYTWÓRCA SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne CedexFrancja
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I
STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZANIA DO
OBROTU
• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania
Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tych produktów są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którymmowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych naeuropejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.
D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I
SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.
Uaktualniony RMP należy przedstawiać:
• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka
Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu powinien zapewnićpracownikom opieki zdrowotnej przepisującym Arava dostępność do: • ChPL
• Karty informującej
Karta informująca powinna zawierać następujące kluczowe informacje: • Występuje ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby i regularne monitorowanie wartości ALAT, w tym wypadku jest bardzo ważne. Informacja zawarta w ulotce dla lekarza powinna zapewnić informacje dotyczące zmniejszenia dawki, zaprzestania dawkowania i procedury wymywania.
57
• Zidentyfikowane ryzyko synergistycznego działania hepato- i (lub) hematotoksycznego związanego z terapią skojarzoną z innym przeciwreumatycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby (np. metotreksatem).
• Występuje ryzyko działania teratogennego dlatego należy unikać zajścia w ciążę dopóki stężenie leflunomidu w osoczu nie osiągnie odpowiedniego stężenia. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi, że jest dostępna doraźna usługa doradcza zapewniająca informacje na temat laboratoryjnych badań stężenia leflunomidu w osoczu.
• Ryzyko infekcji, włączając w to infekcje oportunistyczne i przeciwwskazania dotyczące
pacjentów z obniżoną odpornością.
• Potrzeba uświadomienia pacjentów o ważnych zagrożeniach związanych z leczeniem leflunomidem i odpowiednich środkach ostrożności w trakcie stosowania leku.
58
ANEKS III
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
59
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
60
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE/BLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 10 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
61
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/001 30 tabletekEU/1/99/118/002 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. IFORMACJA PODANA BRAJLEM
Arava 10 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:SN:NN:
62
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 10 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis
3. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
4. NUMER SERII
Nr serii
5. INNE
63
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE /BUTELKA
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 10 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę .
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
64
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/003 30 tabletekEU/1/99/118/004 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Arava 10 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:SN:NN:
65
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
OPAKOWANIA BEZPOŚREDNIE /BUTELKA
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 10 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka zawiera 10 mg leflunomidu
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę .
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
66
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/003 30 tabletekEU/1/99/118/004 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
67
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE/BLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 20 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
68
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/005 30 tabletekEU/1/99/118/006 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Arava 20 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:SN:NN:
69
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 20 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis
3. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
4. NUMER SERII
Nr serii
5. INNE
70
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE/BUTELKA
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 20 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych50 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
71
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/007 30 tabletekEU/1/99/118/0010 50 tabletekEU/1/99/118/008 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Arava 20 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:SN:NN:
72
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
OPAKOWANIA BEZPOŚREDNIE/BUTELKA
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 20 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka zawiera 20 mg leflunomidu
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
30 tabletek powlekanych50 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
73
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/007 30 tabletekEU/1/99/118/0010 50 tabletekEU/1/99/118/008 100 tabletek
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFROMACJA PODANA BRAJLEM
74
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE/BLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 100 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg leflunomidu.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Produkt leczniczy zawiera laktozę.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
3 tabletki powlekane
5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
75
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/99/118/009 3 tabletki
13. NUMER SERII
Nr serii
14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Arava 100 mg
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC:SN:NN:
76
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Arava 100 mg tabletki powlekaneleflunomid
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Sanofi-Aventis
3. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności
4. NUMER SERII
Nr serii
5. INNE
77
B. ULOTKA DLA PACJENTA
78
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Arava 10 mg tabletki powlekane
leflunomid
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości.- Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
3. Jak stosować lek Arava
4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Arava
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje
Lek Arava należy do grupy leków przeciwreumatycznych. Zawiera substancję czynną leflunomid.
Lek Arava stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapaleniastawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.
Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniuoraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii orazniedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).
Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból oraz zaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
Kiedy nie stosować leku Arava
- w przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub w przypadku uczulenia na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
- w przypadku zaburzenia czynności wątroby,
- w przypadku umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek, - w przypadku znacznego obniżenie stężenia białka we krwi (hipoproteinemia), - w przypadku współistnienia chorób zmniejszających odporność organizmu takich jak niektóre zakażenia (np. AIDS),
- w przypadku zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych,
białych albo płytek krwi jest znacznie zmniejszona, - w przypadku ciężkich zakażeń,
- w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w okresie karmienia piersią.
79
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Arava należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lubpielęgniarki
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalenie płuc (śródmiąższową chorobę płuc).- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.
- jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Arava przenika do nasienia i może wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Arava powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania Arava i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Arava z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu.
- jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia). Wyniki
badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.
Arava może powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lub wystąpią problemyz nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz punkt 4 (Możliwe działania niepożądane).
Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arava, a także podczas jego stosowania, lekarz prowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu kontrolowania obrazu krwinekoraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Aravamoże powodować jego podwyższenie.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz możeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.
Dzieci i młodzież
Leku Arava nie zaleca się stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Inne leki i Arava
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:
- inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat)
- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejszenia lepkości krwi, obserwacja
pacjenta jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego leku
- teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego- repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy - daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka - duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę
80
- alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki
- teofilina stosowana w leczeniu astmy - tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie
- doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel) - cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń - indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń - furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny) - zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV
- rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu)
- sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów
- cholestyramina (stosowana w leczeniu podwyższonego stężenia lipidów w surowicy krwi) i węgiel aktywny, wymienione leki mogą zmniejszać wiązania leku Arava z białkami i przez to zmniejszać jego działanie.
Chory stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może porozpoczęciu przyjmowania leku Arava kontynuować leczenie tymi lekami.
Szczepienia
W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Arava, a takżeprzez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać się szczepieniom.
Arava z jedzeniem, piciem i alkoholem
Arava może być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Podczas leczenia lekiem Arava zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojówalkoholowych, które mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby. Picie alkoholu w czasie terapii lekiemArava może nasilać ewentualne uszkodzenie wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Arava w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Arava kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka.
U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Arava, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji.
Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Arava, powinna wcześniejpoinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Arava należy odczekać 2lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie lekuArava z organizmu.
W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czyeliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomiesięcznym okresie karencji można planować ciążę.
By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.
Zaleca się natychmiastowe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadku podejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Arava lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarzem problem zagrożenia jakie leczenie lekiem Arava stanowi dla płodu. Lekarz może zalecić zastosowanie leków, które szybko i skutecznie wydalą lek Arava z organizmu.
W okresie karmienia piersią nie wolno stosować leku Arava gdyż leflunomid przenika do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
81
Arava może powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkośćreakcji. Pacjentowi nie wolno obsługiwać urządzeń mechanicznych, prowadzić pojazdów iwykonywać czynności stwarzających zagrożenie, jeżeli czuje, że jego zdolność koncentracji iszybkość reakcji jest zaburzona.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Arava Arava zawiera laktozę. Jeżeli pacjent ma problemy z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinien zażywać tego leku.
3. Jak stosować lek Arava
Lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W przypadkuwątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Arava to 1 tabletka 100 mg raz na dobę podawanaprzez pierwsze trzy doby. Od czwartej doby, u większości chorych, skuteczne są dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 lub 20 mg leku Arava na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Arava na dobę.
Tabletkę należy połykać w całości, popijając dużą ilością wody.
Odczuwalna poprawa stanu zdrowia może nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Część chorych odczuwa dalszą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Arava przeznaczony jest do podawania przez długi czas.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Arava
W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Arava należy skontaktować się zlekarzem lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe, wskazane byłobyzabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.
Pominięcie zastosowania leku Arava
W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uświadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lubpielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Arava gdy:- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), patrz punkt 2.
82
Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten możezwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu, - wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).
Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów )- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), - łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezje),- łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, - bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).
Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów )- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi, - niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),- zmniejszenie stężenia fosforanów.
Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów))
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofilia (eosinophilia), łagodne zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- wzrost niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)- zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
83
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), - zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa), - zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem, - ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowegowe krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tymlekiem) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem naobszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów) i DRESS mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w
załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Arava
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Terminważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Blister: przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelka: przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Arava
- Substancją czynną jest Leflunomid. 1 tabletka powlekana zawiera 10 mg leflunomidu- Inne składniki składniki leku to: w skład rdzenia tabletki wchodzą: skrobia kukurydziana,powidon jodowany (E 1201), krospowidon (E 1202), krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu (E 470b), laktoza jednowodna, w skład otoczki wchodzą: talk (E 553b), hydroksypropylometyloceluloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 8000.
Jak wygląda lek Arava i co zawiera opakowanieArava 10 mg to tabletka powlekana barwy białej lub białawej, okrągła. Napis na jednej stronie: ZBN
Tabletki powlekane pakowane są w blistry lub butelki. Dostępne są opakowania zawierające 30 lub100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.
84
Podmiot odpowiedzialny: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
Wytwórca
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex Francja
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“
Tel: +370 5 2755224
България
SANOFI BULGARIA EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Portugal
Sanof - Produtos Farmacêuticos,Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
85
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 600 34 00
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
SanofiS.p.A.
Tel: 800 536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101
Data ostatniej aktualizacji ulotki
Inne źródła informacji
Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.
86
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Arava 20 mg tabletki powlekane
Leflunomid
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości,- Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
3. Jak stosować lek Arava
4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Arava
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje
Lek Arava należy do grupy leków przeciwreumatycznych. Zawiera substancję czynną leflunomid.
Lek Arava stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapaleniastawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.
Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniuoraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii oraz niedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).
Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból oraz zaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
Kiedy nie stosować leku Arava
- w przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), lub w przypadku uczulenia na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
- w przypadku zaburzenia czynności wątroby,
- w przypadku umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek, - w przypadku znacznego obniżenia stężenia białka we krwi (hipoproteinemia), - w przypadku współistnienia chorób zmniejszających odporność organizmu takich jak niektóre zakażenia (np. AIDS),
- w przypadku zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych, białych albo
płytek krwi jest znacznie zmniejszona, - w przypadku ciężkich zakażeń,
- w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w okresie karmienia piersią.
87
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Arava należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lubpielęgniarki
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalenie płuc (śródmiąższową chorobę płuc).- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.
- jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Arava przenika do nasienia i może wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Arava powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania Arava i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Arava z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu.
- jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia).
Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.
Arava może powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lub wystąpienie problemów z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash withEosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia.Więcej informacji na ten temat patrz 4 (Możliwe działania niepożądane).
Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arava, a także podczas jego stosowania, lekarz prowadzący powinien zlecić w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu kontrolowania obrazu krwinekoraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Aravamoże powodować jego podwyższenie.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz możeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.
Dzieci i młodzież
Leku Arava nie zaleca się stosować się u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Inne leki i Arava
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:
- inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat)- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejszenia lepkości krwi, obserwacja pacjenta jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego leku
- teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy- daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka- duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę
88
- alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki - teofilina stosowana w leczeniu astmy
- tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie
- doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel)- cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń- indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń- furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny)- zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV
- rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu)
- sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów- cholestyramina (stosowana w leczeniu podwyższonego stężenia lipidów w surowicy krwi) i węgiel aktywny, wymienione leki mogą zmniejszać wiązania leku Arava z białkami i przez to zmniejszać jego działanie.
Chory stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może porozpoczęciu przyjmowania leku Arava kontynuować leczenie tymi lekami.
Szczepienia
W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Arava, a takżeprzez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać się szczepieniom.
Arava z jedzeniem, piciem i alkoholem
Arava może być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Podczas leczenia lekiem Arava zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojówalkoholowych, które mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby. Picie alkoholu w czasie terapii lekiemArava może nasilać ewentualne uszkodzenie wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Arava w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży.Jeśli podczas stosowania leku Arava kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzykowystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka.
U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Arava, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji.
Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Arava, powinna wcześniejpoinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Arava należy odczekać 2lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie lekuArava z organizmu.
W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czyeliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomiesięcznym okresie karencji można planować ciążę.
By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.
Zaleca się natychmiastowe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadku podejrzewania ciąży u kobiety leczonej lekiem Arava lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarzem problem zagrożenia jakie leczenie lekiem Arava stanowi dla płodu. Lekarz może zalecić zastosowanie leków, które szybko i skutecznie wydalą lek Arava z organizmu.
W okresie karmienia piersią nie wolno stosować leku Arava gdyż leflunomid przenika do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Arava może powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkośćreakcji. Pacjentowi nie wolno obsługiwać urządzeń mechanicznych, prowadzić pojazdów i
89
wykonywać czynności stwarzających zagrożenie, jeżeli czuje, że jego zdolność koncentracji iszybkość reakcji jest zaburzona.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Arava:
Arava zawiera laktozę. Jeżeli pacjent ma problemy z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinien zażywać tego leku.
3. Jak stosować lek Arava
Lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W przypadkuwątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Arava to 1 tabletka 100 mg raz na dobę podawanaprzez pierwsze trzy doby. Od czwartej doby, u większości chorych, skuteczne są dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenie stawów: 10 lub 20 mg leku Arava na dobę w zależności od ciężkości choroby.
• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Arava na dobę.
Tabletkę należy połykać w całości, popijając dużą ilością wody.
Odczuwalna poprawa stanu zdrowia może nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Część chorych odczuwa dalszą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Arava przeznaczony jest do podawania przez długi czas.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Arava:
W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Arava należy skontaktować się zlekarzem lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe, wskazane byłobyzabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.
Pominięcie zastosowania leku Arava:
W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uświadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lubpielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Arava gdy:- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), patrz punkt 2.
Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
90
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten możezwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu, - wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobęśródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).
Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), - łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezja), - łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, - bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).
Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi, - niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),- zmniejszenie stężenia fosforanów.
Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofilia (eosinophilia), łagodne zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)- zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), - zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
91
- zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowegowe krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia lekiem Arava) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarachskóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów) i DRESS mogą także pojawiać się z nieznaną częstością występowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w
załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Arava
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Blister: przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelka: przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Arava
- Substancją czynną jest Leflunomid. 1 tabletka powlekana zawiera 20 mg leflunomidu - Inne składniki leku to: w skład rdzenia tabletki wchodzą: skrobia kukurydziana, powidon jodowany (E 1201), krospowidon (E 1202), krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu (E 470b), laktoza jednowodna, w skład otoczki wchodzą: talk (E 553b),hydroksypropylometyloceluloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 8000 i żółty tlenekżelaza (E 172).
Jak wygląda lek Arava i co zawiera opakowanie Arava 20 mg to tabletka powlekana barwy żółtawej lub ochry, trójkątna. Napis na jednej stronie: ZBO
Wielkość opakowania:
Tabletki powlekane pakowane są w blistry lub butelki.Dostępne są opakowania zawierające 30, 50 i 100 tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być w obrocie.
92
Podmiot odpowiedzialny: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt nad MenemNiemcy
Wytwórca
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne CedexFrancja
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“
Tel: +370 5 2755224
България
SANOFI BULGARIA EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Portugal
Sanof - Produtos Farmacêuticos,Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
93
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 600 34 00
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
SanofiS.p.A.
Tel: 800 536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101
Data ostatniej aktualizacji ulotki
Inne źródła informacji
Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.
94
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Arava 100 mg tabletki powlekane
leflunomid
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy choroby są takie same.
- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punk 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava 3. Jak stosować lek Arava
4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Arava
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Arava i w jakim celu się go stosuje
Lek Arava należy do grupy leków przeciwreumatycznych. Zawiera substancję czynną leflunomid.
Lek Arava stosuje się u dorosłych pacjentów w leczeniu aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia
stawów lub czynnej postaci artropatii łuszczycowej.
Objawy reumatoidalnego zapalenia stawów obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu oraz ból. Inne objawy, które atakują całe ciało to utrata apetytu, gorączka, utrata energii oraz niedokrwistość (utrata czerwonych krwinek).
Objawy artropatii łuszczycowej obejmują zapalenie stawów, obrzęki, trudności w ruszaniu, ból oraz zaczerwienienie i złuszczanie skóry (zmiany skóry).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arava
Kiedy nie stosować leku Arava
- w przypadku uczulenia (nadwrażliwości) na leflunomid (szczególnie ciężkie reakcje skórne, często z towarzyszącą gorączką, bólem stawu, czerwonymi plamami skóry lub pęcherzami (np. zespól Stevensa-Johnsona) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6.) lub w przypadku uczulenia na teryflunomid (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego),
- w przypadku zaburzenia czynności wątroby,
- w przypadku umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek, - w przypadku znacznego obniżenia stężenia białka we krwi (hipoproteinemia), - w przypadku współistnienia chorób zmniejszających odporność organizmu takich jak niektóre zakażenia (np. AIDS),
- w przypadku zaburzenia czynności szpiku lub gdy liczba krwinek czerwonych, białych albo
płytek krwi jest znacznie zmniejszona, - w przypadku ciężkich zakażeń,
- w ciąży lub w przypadku podejrzenia, że pacjentka jest w ciąży, lub w okresie karmienia piersią.
95
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Arava należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub
pielęgniarki
- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na zapalenie płuc (śródmiąszową chorobę płuc).- jeśli pacjent kiedykolwiek chorował na gruźlicę lub jeśli miał kontakt z osobą chorą lub chorującą na gruźlicę w przeszłości. Lekarz może zalecić badania przesiewowe w celu sprawdzenia czy pacjent jest chory na gruźlicę.
- jeśli pacjent jest mężczyzną, który planuje ojcostwo. Nie można wykluczyć, że Arava przenika do nasienia i może wpływać na płód, pacjenci przyjmujący lek Arava powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyzna planujący ojcostwo powinien skontaktować się z lekarzem, który może doradzić przerwanie stosowania Arava i zalecić leki przyspieszające wydalenie leku Arava z organizmu. Skuteczne wydalenie leku musi być potwierdzone odpowiednimi badaniami krwi, a decyzję o ojcostwie można podjąć nie wcześniej niż po 3 miesiącach od tego momentu.
- jeśli pacjent ma mieć wykonane specyficzne badanie krwi (oznaczenie stężenia wapnia).
Wyniki badania stężenia wapnia mogą być fałszywie zaniżone.
Arava może powodować zaburzenia obrazu krwinek, czynności wątroby i płuc lub wystąpienie problemów z nerwami rąk lub nóg. Może także wywołać poważne reakcje alergiczne (włączając wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lub zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnego zakażenia. Więcej informacji na ten temat patrz 4 (Możliwe działania niepożądane).
Zespół DRESS objawia się początkowo w postaci objawów grypopodobnych i wysypki na twarzy, anastępnie wysypki obejmującej inne obszary ciała oraz wysokiej temperatury, zwiększonej aktywnościenzymów wątrobowych widocznej w badaniach krwi i zwiększenia liczby pewnych białych krwinek(eozynofilia) oraz powiększonych węzłów chłonnych.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Arava, a także podczas jego stosowania, lekarz prowadzącypowinien zlecić w regularnych odstępach czasu badanie krwi w celu kontrolowania obrazu krwinek oraz czynności wątroby. Należy również kontrolować regularnie ciśnienie krwi, ponieważ lek Arava może powodować jego podwyższenie.
Należy powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona przewlekła biegunka. Lekarz możeprzeprowadzić dodatkowe testy w celu rozpoznania różnicowego.
Dzieci i młodzież
Leku Arava nie zaleca się stosować się u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Inne leki i Arava
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lubostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jest to szczególnie istotne gdy zażywane są:
- inne leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, takie jak leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparaty złota stosowane domięśniowo lub doustnie, D-penicylamina, azatiopryna i inne leki immunosupresyjne (np. metotreksat)
- warfaryna i inne leki doustne stosowane w celu zmniejszenia lepkości krwi, obserwacja
pacjenta jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych tego
leku
- teriflunomid stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego- repaglinid, pioglitazon, nateglinid, lub rozyglitazon stosowane w leczeniu cukrzycy - daunorubicyna, doksorubicyna, paklitaksel, lub topotekan stosowane w leczeniu raka - duloksetyna stosowana w leczeniu depresji, nietrzymania moczu lub chorób nerek u chorych na cukrzycę
96
- alosetron stosowany w leczeniu ostrej biegunki
- teofilina stosowana w leczeniu astmy
- tizanidyna, lek zwiotczający mięśnie
- doustne leki antykoncepcyjne (zawierające etinylestradiol i lewonogestrel) - cefaklor, benzylpenicylina (penicylina G), cyprofloksacyna stosowane w leczeniu zakażeń - indometacyna, ketoprofen stosowane w leczeniu bólu lub zapaleń - furosemid stosowany w leczeniu chorób serca (lek moczopędny) - zydowudyna stosowana w leczeniu zakażeń HIV
- rosuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna stosowane w leczeniu
hipercholesterolemii (wysokiego stężenia cholesterolu)
- sulfasalazyna stosowana w leczeniu zapalnej choroby jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów
- cholestyramina (stosowana w leczeniu podwyższonego stężenia lipidów w surowicy krwi) i węgiel aktywny, wymienione leki mogą zmniejszać wiązanie leku Arava z białkami i przez to zmniejszać jego działanie.
Chory stosujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i (lub) kortykosteroidy może po rozpoczęciu przyjmowania leku Arava kontynuować leczenie tymi lekami.
Szczepienia
W przypadku planowania szczepień należy poradzić się lekarza. Jeżeli stosuje się lek Arava, a takżeprzez pewien czas po zakończeniu terapii tym lekiem, nie należy poddawać się szczepieniom.
Arava z jedzeniem, piciem i alkoholem
Arava może być stosowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Podczas leczenia lekiem Arava zalecane jest powstrzymanie się od spożywania napojówalkoholowych, które mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby. Picie alkoholu w czasie terapii lekiemArava może nasilać ewentualne uszkodzenie wątroby.
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować leku Arava w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży. Jeśli podczas stosowania leku Arava kobieta jest w ciąży lub planuje zajście w ciążę wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dziecka.
U kobiet w wieku rozrodczym nie wolno stosować leku Arava, jeśli nie stosują skutecznej
antykoncepcji.
Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę po zakończeniu leczenia lekiem Arava, powinna wcześniejpoinformować o tym lekarza prowadzącego. Po zakończeniu terapii lekiem Arava należy odczekać 2lata, czas ten można jednak skrócić do kilku tygodni, przyjmując leki przyspieszające wydalanie leku Arava z organizmu.
W każdym przypadku należy przeprowadzić odpowiednie badania krwi, by upewnić się, czyeliminacja leku była wystarczająco skuteczna. Po uzyskaniu prawidłowego wyniku badania krwi i pomiesięcznym okresie karencji można planować ciążę.
By uzyskać więcej informacji na temat testu laboratoryjnego należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.
Zaleca się natychmiastowe poinformowanie lekarza i wykonanie badań ciążowych w przypadku podejrzewania ciąży u kobiety leczonej preparatem Arava lub, gdy nie minęły 2 lata od zakończenia terapii. Jeżeli wyniki badań potwierdzą ciążę, pacjentka musi przedyskutować z lekarzem problem zagrożenia jakie leczenie lekiem Arava stanowi dla płodu. Lekarz może zalecić zastosowanie leków, które szybko i skutecznie wydalą lek Arava z organizmu.
W okresie karmienia piersią nie wolno stosować leku Arava gdyż leflunomid przenika do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
97
Arava może powodować zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkośćreakcji. Pacjentowi nie wolno obsługiwać urządzeń mechanicznych, prowadzić pojazdów iwykonywać czynności stwarzających zagrożenie, jeżeli czuje, że jego zdolność koncentracji iszybkość reakcji jest zaburzona.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Arava:
Arava zawiera laktozę. Jeżeli pacjent ma problemy z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinien zażywać tego leku.
3. Jak stosować lek Arava
Lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana początkowa dawka leku Arava to 1 tabletka 100 mg raz na dobę podawanaprzez pierwsze trzy doby. Od czwartej doby, u większości chorych, skuteczne są dawki: • w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10 lub 20 mg leku Arava na dobę w zależności od ciężkości choroby.
• w leczeniu czynnej postaci artropatii łuszczycowej: 20 mg leku Arava na dobę.
Tabletkę należy połykać w całości, popijając dużą ilością wody.
Odczuwalna poprawa stanu zdrowia może nastąpić po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Częśćchorych odczuwa dalszą poprawę po 4 do 6 miesiącach leczenia. Lek Arava przeznaczony jest do podawania przez długi czas.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Arava:
W przypadku omyłkowego zażycia większej niż zalecana dawki leku Arava należy skontaktować sięz lekarzem lub postarać się uzyskać inną medyczną poradę. Jeżeli jest to możliwe, wskazane byłobyzabranie ze sobą opakowania z lekiem, by pokazać je lekarzowi.
Pominięcie zastosowania leku Arava:
W przypadku pominięcia jednej dawki leku należy przyjąć ją zaraz po uświadomieniu sobie tegofaktu, o ile nie zbliża się pora następnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Arava gdy:- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), patrz punkt 2.
Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość skóry, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
98
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,- wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywaćwać na chorobę płuc(chorobę śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).
Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia), - łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezja), - łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- biegunka,
- zapalenie okrężnicy,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej, - bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).
Niezbyt często (mogą dotyczyć 1na 100 pacjentów )- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi, - niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy), - zmniejszenie stężenia fosforanów.
Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów )
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofilia (eosinophilia), łagodne zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka, - ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) - zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie drobnych naczyń (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), - zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
99
- zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).
Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowegowe krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia lekiem Arava) ), postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenieobjawów) i DRESS mogą także pojawiać się z nieznaną częstością występowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w
załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Arava
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Arava
- Substancją czynną jest Leflunomid. 1 tabletka powlekana zawiera 100 mg leflunomidu - Inne składniki leku to:w skład rdzenia tabletki wchodzą: skrobia kukurydziana, powidon jodowany (E 1201), krospowidon (E 1202), talk (E 553b), krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu (E 470b), laktoza jednowodna, w skład otoczki wchodzą: talk (E 553b),hydroksypropylometyloceluloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 8000 i żółty tlenek żelaza (E 172).
Jak wygląda lek Arava i co zawiera opakowanie: Arava 100 mg to tabletka powlekana barwy białej lub białawej.Napis na jednej stronie: ZBP
Wielkość opakowania:
Tabletki powlekane pakowane są w blistry. Dostępne są opakowania zawierające 3 tabletki.
Podmiot odpowiedzialny:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbHD-65926 Frankfurt nad Menem
100
Niemcy
Wytwórca
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne CedexFrancja
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva
UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“
Tel: +370 5 2755224
България
SANOFI BULGARIA EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Malta
Sanofi Malta Ltd.
Tel: +356 21493022
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)180 2 222010
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V.
Tel: +31 (0)182 557 755
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Portugal
Sanof - Produtos Farmacêuticos,Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
Hrvatska
sanofi-aventis Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 600 34 00
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00
101
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100
Italia
SanofiS.p.A.
Tel: 800 536389
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
Sanofi
Tel: +44 (0) 845 372 7101
Data ostatniej aktualizacji ulotki
Inne źródła informacji
Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu/.
102